Z koronavirových omezení se doposud region nevzpamatoval a vzhledem k tomu, že po pandemii přišla válka na Ukrajině, lázeňství v Karlovarském kraji přišlo o ruskou klientelu, která mu během porevolučních let přinesla nemalé zisky. Vůbec prvním nakaženým člověk s covidem - 19 v Karlovarském kraji byl muž z Karlových Varů, který pobýval v severní Itálii. To se psal 12. březen roku 2020. První lidé v karanténě skončili už 5. března. 18. března už bylo 19 pozitivně testovaných. Počty rychle rostly, a tak 25. března už bylo 56 pozitivních, koronavirem se nakazilo například i šestiměsíční miminko. S počtem nakažených začalo přibývat i mrtvých. Prvním, kdo skonal v souvislosti s covidem - 19, byl muž z Chebska. "Šlo u muže ve věku 82 let z chebského okresu, u něhož koronavirus zkomplikoval základní chronické onemocnění,“ informovala 29. března roku 2020 mluvčí hygienické stanice Michela Zajíčková. V té době, tedy na začátku pandemie, se ale Karlovarský kraj nijak nevymykal republikovým statistikám.

První smrtící vlna, která se přehnala přes region, přišla v říjnu stejného roku. Rapidní zlom přišel až o několik měsíců později. Po Vánocích se přihnala do Karlovarského kraje britská mutace, která za sebou nechala stovky mrtvých. Kvůli nákaze se zavíraly celé školy, kvůli velkému počtu nakažených byly potíže i ve věznicích, zásadní problémy nastávaly v nemocnicích, kde docházely lůžka i přístroje. I když už v této době tehdejší primář chebské interny Stanislav Adamec upozorňoval, že už musí selektovat některé pacienty na ty, které pomoc dostanou a na ty, jenž ne, jeho varování nikdo z kompetentních míst nevyslechl. Místo toho přišla kritika od tehdejšího premiéra Andreje Babiše. "Karlovarský kraj stále něco říká. Je to nejhorší kraj, historicky ve všem, v antigenech, v PCR testech," řekl tehdy. Kraj sice ještě před pandemickým vrcholem navštívil, ale odmítl žádost vedení kraje i zdravotníků, aby se pacienti kvůli nedostatku kapacit v nemocnicích mohli převážet do sousedního Německa.

Výrazná opatření přišla až v noci z 11. na 12. února roku 2021, kdy se okresy mezi sebou uzavřely. Na rychlostní silnici I/6 byly postaveny zátarasy, které stejně jako jiné komunikace spojující jednotlivé okresy v Karlovarském kraji střežili policisté. Do jiných okresů vpouštěli jen lidi v nevyhnutelných případech, jako je třeba dojezd do zaměstnání. Uzavírka okresů přišla navíc v době, kdy noční teploty klesaly až k 20 stupňům pod nulu.

Velmi krušné časy zažívali v tomto období takzvaní pendleři, tedy lidé, kteří dojíždějí za prací za hranice. Těch jsou v Karlovarském kraji tisíce, ale při pandemii nemohli hranice překonávat a stáli tak před rozhodnutím, zda přijít o práci a nebo se na čas přestěhovat do Německa. Ve svízelné situaci se tehdy ocitla i Kristýna Šimková z Karlovarska. Zaměstnavatel jí dal nabídku, že jí uhradí ubytování, jako samoživitelka ji musela odmítnout. „Děti do Klokánku prostě nedám,“ říkala tehdy s nadsázkou. „Pomaličku se smiřuji s tím, že možná o práci přijdu, už je toho moc. Zaměstnavatel mě držel od jara, ale tohle není výhodné pro nikoho. Asi bych ho i pochopila,“ připouštěla Šimková.

Jen během prvního dne uzavřených okresů zemřelo v kraji v důsledku covidu 27 lidí. Karlovarské krematorium nezvládalo nápor, a za jeho bránu hasiči přivezli mobilní chladící vůz. Kvůli nedostatku lůžek a přístrojů museli být pacienti opakovaně hromadně převáženi velkoobjemovou sanitkou zvanou Fénix do jiných nemocnic v republice. Do pomoci v boji s covidem nastoupili dobrovolníci, mnohdy i studenti. "Pokaždé když přijdu z nemocnice domů, potřebuji čas, abych to všechno rozdýchal a zpracoval. Když mi zemřel první pacient, bylo to hrozné, dost mě to sebralo a rodičům jsem to ani tehdy neřekl,“ líčil v polovině února roku 2021 smutné okamžiky tehdejší maturant ostrovského gymnázia Tomáš Lehečka. "Někdy se mi stává, že to nepomůže, a jdu s tím vším spát. Člověk ale musí začít být tak trochu i cynický, jinak bych se z toho zbláznil. Měli jsme tu paní, bylo jí teprve 38 let. Byla to učitelka ze základní školy. Odpoledne ji převezli na ARO a večer byl konec. Koukáte lidem do očí a přitom víte, že už nemají šanci,“ popisoval. Mezi těžkými pacienty v tomto období byli i velmi mladí lidé, výjimkou nebyli ani ve věku 21 let. Nejvíce pandemie zasáhla Chebsko, kde v souvislosti s ní zemřelo 629 lidí, na Karlovarsku to bylo 569, na Sokolovsku 500 obyvatel.